Геном человека

gordon0030@yandex.ru

Архив выпусков | Участники

↓№ 330↑

16.12.2003 Хронометраж

42:23

Стенограмма эфира

Впервые ученым удалось секвенировать молекулу ДНК, прочесть генетический текст, только 1% из которого нам более-менее понятен. О международной программе «Геном человека» — генетики Николай Янковский и Владислав Баранов.

Участники:

Николай Казимирович Янковский — доктор биологических наук, профессор МГУ, зав. лабораторией анализа генома Института общей генетики им. Н. И. Вавилова РАН, член всемирного совета программы «Геном человека» (HUGO)

Владислав Сергеевич Баранов — член-корреспондент РАМН (Санкт-Петербург), доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией пренатальной диагностики наследственных и врожденных болезней НИИАГ им. Отта РАМН, главный специалист по медицинской генетике г. Санкт-Петербурга

Обзор темы:

Геном человека — международная программа, конечной целью которой является определение нуклеотидной последовательности (секвенирование) всей геномной ДНК человека, а также идентификация генов и их локализация в геноме (картирование). Исходная идея проекта зародилась в 1984 среди группы физиков, работавших в Министерстве энергетики США и желавших заняться другой задачей после завершения работ в рамках ядерных проектов. В 1988 Объединенный комитет, куда входили Министерство энергетики США и Национальные институты здоровья, представили обширный проект, в задачи которого — помимо секвенирования генома человека — входило всестороннее изучение генетики бактерий, дрожжей, нематоды, плодовой мушки и мыши (эти организмы широко использовались в качестве модельных систем в изучении генетики человека). Кроме того, предусматривался детальный анализ этических и социальных проблем, возникающих в связи с работой над проектом. Комитету удалось убедить Конгресс выделить на проект 3 млрд долларов (один нуклеотид ДНК — за один доллар), в чем немалую роль сыграл ставший во главе проекта Нобелевский лауреат Дж. Уотсон. Вскоре к проекту присоединились другие страны (Англия, Франция, Япония и др.). В России в 1988 с идеей секвенирования генома человека выступил академик А. А. Баев, и в 1989 в нашей стране был организован научный совет по программе «Геном человека».

В 1990 была создана Международная организация по изучению генома человека (HUGO), вице-президентом которой в течение нескольких лет был академик А. Д. Мирзабеков. С самого начала работ по геномному проекту ученые договорились об открытости и доступности всей получаемой информации для его участников независимо от их вклада и государственной принадлежности. Все 23 хромосомы человека были поделены между странами-участницами. Российские ученые должны были исследовать структуру 3-й и 19-й хромосом. Вскоре финансирование этих работ в нашей стране было урезано, и реального участия в секвенировании Россия не принимала. Программа геномных исследований в нашей стране была полностью перестроена и сконцентрирована на новой области — биоинформатике, которая пытается с помощью математических методов понять и осмыслить все, что уже расшифровано. Закончить работу предполагалось через 15 лет, т. е. примерно к 2005. Однако скорость секвенирования с каждым годом возрастала, и если в первые годы она составляла несколько миллионов нуклеотидных пар за год по всему миру, то на исходе 1999 частная американская фирма «Celera», возглавляемая Дж. Вентером (J. Venter), расшифровывала не менее 10 млн нуклеотидных пар в сутки. Этого удалось достичь благодаря тому, что секвенирование осуществляли 250 роботизированных установок; они работали круглосуточно, функционировали в автоматическом режиме и сразу же передавали всю информацию непосредственно в банки данных, где она систематизировалась, аннотировалась и становилась доступной ученым всего мира. Кроме того, фирма «Celera» широко использовала данные, полученные в рамках Проекта другими его участниками, а также разного рода предварительные данные. 6 апреля 2000 состоялось заседание Комитета по науке Конгресса США, на котором Вентер заявил, что его компания завершила расшифровку нуклеотидной последовательности всех существенных фрагментов генома человека и что предварительная работа по составлению нуклеотидной последовательности всех генов (предполагалось, что их 80 тыс. и что они содержат примерно 3 млрд нуклеотидов), наконец, завершена.

Доклад был сделан в присутствии представителя HUGO, крупнейшего специалиста по секвенированию д-ра Р. Уотерсона. Расшифрованный фирмой «Celera» геном принадлежал анонимному мужчине, т. е. содержал как X-, так и Y-хромосомы, а HUGO использовали в своих исследованиях материал, полученный от разных людей. Между Вентером и HUGO велись переговоры о совместной публикации результатов, однако они закончились безрезультатно из-за разногласий по поводу того, что считать завершением расшифровки генома. По мнению компании «Celera», об этом можно говорить лишь в том случае, если гены полностью секвенированы и известно, как расшифрованные сегменты располагаются в молекуле ДНК. Этому требованию удовлетворяли результаты «Celera», в то время как результаты HUGO не позволяли однозначно определить взаимное положение расшифрованных участков. В результате в феврале 2001 в специальных выпусках двух авторитетнейших научных журналов, «Science» и «Nature», были раздельно опубликованы результаты исследований «Celera» и HUGO и приведены полные нуклеотидные последовательности генома человека, охватывающие около 90% его длины.

Общебиологическое значение исследований, проведенных в рамках Проекта. Исследования генома человека «потянули» за собой секвенирование геномов огромного числа других организмов, гораздо более простых; без геномного проекта эти данные были бы получены гораздо позже и в гораздо меньшем объеме. Их расшифровка ведется все возрастающими темпами. Первым крупным успехом стало полное картирование в 1995 генома бактерии Haemophilus influenzae, позже были полностью расшифрованы геномы более 20 бактерий, среди которых — возбудители туберкулеза, сыпного тифа, сифилиса и др. В 1996 картировали геном первой эукариотической клетки (клетки, содержащей оформленное ядро) — дрожжевой, а в 1998 впервые секвенировали геном многоклеточного организма — круглого червя Caenorhabolits elegans (нематоды). Завершена расшифровка генома первого насекомого — плодовой мушки дрозофилы и первого растения — арабидопсиса. У человека уже установлено строение двух самых маленьких хромосом — 21-й и 22-й. Все это создало основы для создания нового направления в биологии — сравнительной геномики.

Знание геномов бактерий, дрожжей и нематоды дает биологам-эволюционистам уникальную возможность сравнения не отдельных генов или их ансамблей, а целиком геномов. Эти гигантские объемы информации только начинают осмысливаться, и нет сомнения, что нас ждет появление новых концепций в биологической эволюции. Так, многие «личные» гены нематоды, в отличие от генов дрожжей, скорее всего связаны с межклеточными взаимодействиями, характерными именно для многоклеточных организмов. У человека генов только в 4–5 раз больше, чем у нематоды, следовательно, часть его генов должна иметь «родственников» среди известных теперь генов дрожжей и червя, что облегчает поиск новых генов человека. Функции неизвестных генов нематоды изучать гораздо проще, чем у аналогичных генов человека: в них легко вносить изменения (мутации) или выводить их из строя, одновременно прослеживая изменения свойств организма. Выявив биологическую роль генных продуктов у червя, можно экстраполировать эти данные на человека. Другой подход — подавление активности генов с помощью особых ингибиторов и отслеживание изменений в поведении организма.

Весьма интересным представляется вопрос о соотношении кодирующих и некодирующих областей в геноме. Как показывает компьютерный анализ, у C.elegans примерно равные доли — 27 и 26% соответственно — занимают в геноме экзоны (участки гена, в которых записана информация о структуре белка или РНК) и интроны (участки гена, не несущие подобной информации и вырезаемые при образовании зрелой РНК). Остальные 47% генома приходится на повторы, межгенные участки и т. д., т. е. на ДНК с неизвестными функциями. Сравнив эти данные с дрожжевым геномом и геномом человека, мы увидим, что доля кодирующих участков в расчете на геном в ходе эволюции резко уменьшается: у дрожжей она очень высока, у человека очень мала. Налицо парадокс: эволюция эукариот от низших форм к высшим сопряжена с «разбавлением» генома — на единицу длины ДНК приходится все меньше информации о структуре белков и РНК и все больше информации «ни о чем», на самом деле просто непонятой и непрочитанной нами. Много лет назад Ф. Крик, один из авторов «двойной спирали» — модели ДНК, — назвал эту ДНК «эгоистической», или «мусорной». Возможно, какая-то часть ДНК человека действительно относится к такому типу, однако теперь ясно, что основная доля «эгоистической» ДНК сохраняется в ходе эволюции и даже увеличивается, т. е. почему-то дает ее обладателю эволюционные преимущества. Никаких объяснений такого феномена в настоящее время не существует, и без детального анализа нуклеотидных последовательностей геномных ДНК их дать невозможно.

Еще один важный результат, имеющий общебиологическое (и практическое) значение — вариабельность генома. Вообще говоря, геном человека высококонсервативен. Мутации в нем могут либо повредить его, и тогда они приводят к тому или иному дефекту или гибели организма, либо оказаться нейтральными. Последние не подвергаются отбору, поскольку не имеют фенотипического проявления. Однако они могут распространяться в популяции, и если их доля превышает 1%, то говорят о полиморфизме (многообразии) генома. В геноме человека очень много участков, различающихся всего одним-двумя нуклеотидами, но передающихся из поколения в поколение. С одной стороны, этот феномен мешает исследователю, поскольку ему приходится разбираться, имеет ли место истинный полиморфизм или это просто ошибка секвенирования, а с другой — создает уникальную возможность для молекулярной идентификации отдельного организма. С теоретической точки зрения вариабельность генома создает основу генетики популяций, которая ранее основывалась на чисто генетических и статистических данных.

Практические приложения. Самые большие надежды и ученые, и общество возлагают на возможность применения результатов секвенирования генома человека для лечения генетических заболеваний. К настоящему времени в мире идентифицировано множество генов, ответственных за многие болезни человека, в том числе и такие серьезные, как болезнь Альцгеймера, муковисцидоз, мышечная дистрофия Дюшенна, хорея Гентингтона, наследственный рак молочной железы и яичников. Структуры этих генов полностью расшифрованы, а сами они клонированы. Еще в 1999 была установлена структура 22-й хромосомы и определены функции половины ее генов. С дефектами в них связано 27 различных заболеваний, в том числе шизофрения, миелолейкоз и трисомия 22 — вторая по распространенности причина спонтанных абортов. Самым эффективным способом лечения таких больных была бы замена дефектного гена здоровым. Для этого, во-первых, необходимо знать точную локализацию гена в геноме, а во-вторых — чтобы ген попал во все клетки организма (или хотя бы в большинство), а это при современных технологиях невозможно. Кроме того, даже попавший в клетку нужный ген мгновенно распознается ею как чужой, и она пытается избавиться от него. Таким образом, «вылечить» удается только часть клеток и только на время. Еще одно серьезное препятствие на пути применения генной терапии — мультигенная природа многих заболеваний, т. е. их обусловленность более чем одним геном. Итак, массового применения генной терапии в ближайшем будущем вряд ли стоит ожидать, хотя успешные примеры такого рода уже есть: удалось добиться существенного облегчения состояния ребенка, страдающего тяжелым врожденным иммунодефицитом, путем введения ему нормальных копий поврежденного гена. Исследования в этой области ведутся по всему миру, и, может быть, успехи будут достигнуты раньше, чем предполагается, как это и произошло с секвенированием генома человека.

Еще одно важное применение результатов секвенирования — идентификация новых генов и выявление среди них тех, которые обусловливают предрасположенность к тем или иным заболеваниям. Так, есть данные о генетической предрасположенности к алкоголизму и наркомании, открыто уже семь генов, дефекты в которых приводят к токсикомании. Это позволит проводить раннюю (и даже пренатальную) диагностику заболеваний, предрасположенность к которым уже установлена.

Широкое применение несомненно найдет и еще один феномен: обнаружилось, что разные аллели одного гена могут обусловливать разные реакции людей на лекарственные препараты. Фармацевтические компании планируют использовать эти данные для производства лекарств, предназначенных разным группам пациентов. Это поможет избежать побочных эффектов терапии, снизить миллионные затраты. Возникает целая новая отрасль — фармакогенетика, которая изучает, как те или иные особенности строения ДНК могут повлиять на эффективность лечения. Появятся совершенно новые подходы к созданию лекарственных средств, основанные на открытии новых генов и изучении их белковых продуктов. Это позволит перейти от неэффективного метода «проб и ошибок» к целенаправленному синтезу лекарственных веществ.

Важный практический аспект вариабельности генома — возможность идентификации личности. Чувствительность методов «геномной дактилоскопии» такова, что достаточно одной капли крови или слюны, одного волоса, чтобы с абсолютной достоверностью (99,9%) установить родственные связи между людьми. После секвенирования генома человека этот метод, использующий теперь не только специфические маркеры в ДНК, но и однонуклеотидный полиморфизм, станет еще более надежным. Вариабельность генома породила направление геномики — этногеномику. Этнические группы, населяющие Землю, имеют некоторые групповые генетические признаки, характерные для данного этноса. Получаемая информация в ряде случаев может подтвердить или опровергнуть те или иные гипотезы, циркулирующие в рамках таких дисциплин, как этнография, история, археология, лингвистика. Еще одно интересное направление — палеогеномика, занимающаяся исследованием древней ДНК, извлеченной из останков, найденных в могильниках и курганах.

Проблемы и опасения. Финансирование «геномной гонки» и участие в ней тысяч специалистов основывались прежде всего на постулате, что расшифровка нуклеотидной последовательности ДНК сможет решить фундаментальные проблемы генетики. Оказалось, однако, что лишь 3% генома человека кодируют белки и участвуют в регуляции действия генов в ходе развития. Каковы функции остальных участков ДНК и есть ли они вообще — остается совершенно неясным. Около 10% генома человека составляют так называемые Alu-элементы длиной 300 п.н. Они появились неизвестно откуда в ходе эволюции у приматов, и только у них. Попав к человеку, они размножались до полумиллиона копий и распределились по хромосомам самым причудливым образом, то образуя сгустки, то прерывая гены.

Другая проблема касается самих кодирующих участков ДНК. При чисто молекулярно-компьютерном анализе возведение этих участков в ранг генов требует соблюдения сугубо формальных критериев: есть в них знаки пунктуации, необходимые для прочитывания информации, или нет, т. е. синтезируется ли на них конкретный генный продукт и что он собой представляет. В то же время роль, время и место действия большинства потенциальных генов пока неясны. По мнению Вентера, для определения функций всех генов может потребоваться не меньше ста лет.

Далее необходимо договориться, что вкладывать в само понятие «геном». Часто под геномом понимается лишь генетический материал как таковой, однако с позиции генетики и цитологии его составляет не только структура элементов ДНК, но и характер связей между ними, который определяет, как гены будут работать и как пойдет индивидуальное развитие при определенных условиях среды. И наконец, нельзя не упомянуть о феномене так называемой «неканонической наследственности», привлекшем к себе внимание в связи с эпидемией «коровьего бешенства». Эта болезнь стала распространяться в Великобритании в 1980-х годах после того, как в корм коровам стали добавлять переработанные головы овец, среди которых встречались овцы, больные скрэпи (нейродегенеративное заболевание). Сходная болезнь стала передаваться людям, употреблявшим в пищу мясо больных коров. Обнаружилось, что инфекционным агентом являются не ДНК или РНК, а белки прионы. Проникая в клетку-хозяина, они изменяют конформацию нормальных белков-аналогов. Феномен прионов обнаружен также у дрожжей.

Таким образом, попытка представить расшифровку генома как чисто научно-техническую задачу несостоятельна. А между тем такой взгляд широко пропагандируется даже весьма авторитетными учеными. Так, в книге Код кодов (The Code of Codes, 1993) У. Гилберт, открывший один из методов секвенирования ДНК, рассуждает о том, что определение нуклеотидной последовательности всей ДНК человека приведет к изменениям в наших представлениях о самих себе. «Три миллиарда пар оснований могут быть записаны на одном компакт-диске. И любой может вытащить из кармана свой диск и сказать: «Вот он — Я!» Между тем необходимо знать не только порядок следования звеньев в цепи ДНК и не только взаимное расположение генов и их функции. Важно выяснить характер связей между ними, который определяет, как гены будут работать в конкретных условиях — внутренних и внешних. Ведь многие болезни человека обусловливаются не дефектами в самих генах, а нарушениями их согласованных действий, системы их регуляции.

Расшифровка генома человека и других организмов не только привела к прогрессу во многих областях биологии, но и породило множество проблем. Одна из них — идея «генетического паспорта», в котором будет указано, несет ли данный человек опасную для здоровья мутацию. Предполагается, что эти сведения будут конфиденциальными, но никто не может гарантировать, что не произойдет утечки информации. Прецедент уже был в случае «генетической паспортизации» афроамериканцев с той целью, чтобы определить, являются ли они носителями гена гемоглобина, содержащего мутацию, которая связана с серповидноклеточной анемией. Эта мутация распространена в Африке в малярийных районах, и если она присутствует в одном аллеле, то обеспечивает носителю устойчивость к малярии, обладатели же двух копий (гомозиготы) умирают в раннем детстве. В 1972 в рамках борьбы с малярией на «паспортизацию» было истрачено более 100 млн долл., а после выполнения программы выяснилось, что а) у здоровых людей, носителей мутации, возникает комплекс вины, эти люди чувствуют себя не совсем нормальными, и такими их начинают воспринимать окружающие; б) появились новые формы сегрегации — отказ в приеме на работу. В настоящее время некоторые страховые компании выделяют средства на проведение ДНК-тестов в отношении ряда заболеваний, и если будущие родители, носители нежелательного гена, не соглашаются на прерывание беременности и у них рождается больной ребенок, им могут отказать в социальной поддержке.

Другая опасность — эксперименты по трансгенозу, созданию организмов с пересаженными от других видов генами, и распространению таких «химер» в окружающей среде. Здесь особую опасность представляет необратимость процесса. Если атомную станцию можно закрыть, использование ДДТ и аэрозолей прекратить, то изъять из биологической системы новый организм невозможно. Мобильные гены, открытые МакКлинток у растений, и сходные с ними плазмиды микроорганизмов передаются в природе от вида к виду. Ген, вредный или полезный (с точки зрения человека) для одного вида, может со временем перейти к другому виду и непредсказуемым образом изменить характер своего действия. В Америке мощная биотехнологическая компания «Монсанто» создала сорт картофеля, в клетки которого включен бактериальный ген, кодирующий токсин, который убивает личинок колорадского жука. Утверждается, что этот белок безвреден для человека и животных, однако страны Европы не дали разрешения на выращивание у себя этого сорта. Картофель испытывается в России. Опыты с трансгенными растениями предусматривают строжайшую изоляцию делянок с подопытными растениями, однако на охраняемых полях с трансгенными растениями Института фитопатологии в Голицыне под Москвой ремонтные рабочие выкопали картошку и тут же ее съели. На юге Франции ген устойчивости к насекомым «перескочил» от культурных растений к сорнякам. Другой пример опасного трансгеноза — выпуск в озера Шотландии лосося, который набирает вес в 10 раз быстрее, чем обычный лосось. Существует опасность, что этот лосось попадет в океан и нарушит сложившееся популяционное равновесие у других видов рыб.

Что можно ждать от геномных исследований в ближайшие 40 лет? Вот как сформулировал прогноз Ф. Коллинз, руководитель программы «Геном человека» (США).

2010 год

Генетическое тестирование, профилактические меры, снижающие риск заболеваний, и генная терапия до 25 наследственных заболеваний. Медсестры начинают выполнять медико-генетические процедуры.

Широко доступна преимплантационная диагностика, яростно обсуждаются ограничения в применении данного метода.

В США приняты законы для предотвращения генетической дискриминации и соблюдения конфиденциальности. Не всем доступны практические приложения геномики, особенно в развивающихся странах.

2020 год

На рынке появляются лекарства от диабета, гипертонии и других заболеваний, разработанные на основе геномной информации.

Терапия рака, прицельно направленная на свойства раковых клеток.

Фармакогеномика становится общепринятым подходом для создания многих лекарств. Изменение способа диагностики психических заболеваний, появление новых способов их лечения, изменение отношения общества к таким заболеваниям. Демонстрация безопасности генотерапии на уровне зародышевых клеток при помощи технологии гомологичной рекомбинации.

2030 год

Определение последовательности нуклеотидов всего генома отдельного индивида станет обычной процедурой, стоимость которой менее 1000 $.

Каталогизированы гены, участвующие в процессе старения.

Проводятся клинические испытания по увеличению максимальной продолжительности жизни человека.

Лабораторные эксперименты на человеческих клетках заменены экспериментами на компьютерных моделях. Активизируются массовые движения противников передовых технологий в США и других странах.

2040 год

Все общепринятые меры здравоохранения основаны на геномике.

Определяется предрасположенность к большинству заболеваний (при/до рождения).

Доступна эффективная профилактическая медицина с учетом особенностей индивида. Болезни детектируются на ранних стадиях путем молекулярного мониторинга.

Для большинства заболеваний доступна генная терапия.

Замена лекарств продуктами генов, вырабатываемыми организмом при ответе на терапию. Средняя продолжительность жизни достигнет 90 лет благодаря социоэкономическим мерам. Проходят серьезные дебаты о возможности человека контролировать собственную эволюцию.

Из статьи В. С. Баранова «Гены предрасположенности или болезни, которые нас выбирают»:

Как всякое научное открытие, расшифровка генома человека привела к появлению новых важных научных направлений, бурным развитием которых ознаменовалось начало 21 века — функциональная геномика (functional genomics), генетическое разнообразие (human genome diversity), этические, правовые и социальные аспекты исследований генома человека (ethical’legal and social implications — ELSI).

Задачей функциональной геномики является изучение функций новых генов, точнее генных ансамблей, так называемых «генных сетей» в нормальном развитии органов, тканей и при различных заболеваниях. Исследование генетического разнообразия проливает свет на эволюцию человека, проблемы этногенеза, т. е. происхождение рас, национальностей, этнических групп и пр. Они особенно важны и для выяснения наследственной предрасположенности человека к различным, в том числе и наиболее частым заболеваниям. Огромное значение на современном этапе приобретают исследования путей адаптации человека к серьезным переменам в медицине и обществе, вызванными быстро нарастающей «генетизацией» человечества.

Одним из важнейших итогов изучения генома человека является возникновение и быстрое развитие нового направления медицинской науки — молекулярной медицины — медицины, основанной на диагностике, лечении и профилактике наследственных и ненаследственных болезней с помощью самих генов, точнее нуклеиновых кислот. Что же отличает молекулярную медицину от обычной медицины? Прежде всего, универсальность диагностики основанная на точных методах анализа самих генов. Ее профилактическая направленность, то есть возможность диагностировать или с высокой вероятностью предсказывать то или иное заболевание (предиктивная медицина). Четко выраженная индивидуальность лечения (лекарства должны подбираться каждому больному строго индивидуально). Наконец, использования для лечения разных наследственных и ненаследственных болезней самих генов и их продуктов (генная терапия).

Что же такое предиктивная медицина? Как показывают результаты сравнительного анализа, частота индивидуальной вариабельности молекулярной структуры геномов разных людей составляет около 0,1%. Это означает, что такие различия (замены отдельных букв) встречаются очень часто — примерно через каждые 400 знаков, что предполагает наличие 9 000 000 замен на каждый геном. Важно, что такие варианты не редко встречаются внутри самих генов. Их результатом могут быть замены букв в генетическом коде (полиморфизмы), в результате которых синтезируются белки с необычными, часто сильно измененными свойствами, отличными от нормальных. Наличие таких функционально различных белков (изоферментов), гормонов и пр. создает уникальный биохимический паттерн каждого человека.

Подобные замены в генах (полиморфизмы) далеко не всегда нейтральны. Они, а точнее продукты таких генов, как правило, работают менее эффективно и делают человека уязвимым к тому или иному заболеванию. Особенно ярко эту мысль выразил Фрэнсис Коллинз — директор Международной Программы «Геном Человека»: «Никто из нас не совершенен. Все больше генетических тестов становится доступно и каждый из нас, в конечном счете, обнаруживает у себя мутацию, предрасполагающую к какой-нибудь болезни». Действительно, именно при помощи генетических тестов у человека любого возраста, а при необходимости даже внутриутробно, можно установить предрасположенность к тому или иному заболеванию. При этом, естественно, тестированию подвергаются не все, а только определенные гены (гены «предрасположенности», то есть гены, полиморфизмы (мутации) которых совместимы с жизнью, но при определенных неблагоприятных воздействиях внешних факторов (лекарства, диета, загрязнения воды, воздуха и пр.) или продуктов других генов могут быть причиной различных, так называемые мультифакториальных заболеваний. Существенно подчеркнуть, что причиной большинства заболеваний являются мутации не отдельных, а многих разных генов (т. н. генных сетей), обеспечивающих соответствующие метаболические процессы. В последнее время именно расшифровка составляющих элементов таких генных сетей при различных заболеваниях, выяснение роли полиморфизмов отдельных генов в их возникновении составляет горячую область предиктивной медицины.

Важным разделом предиктивной медицины является фармакогенетика — выяснение генетически обусловленных особенностей индивидуальной реакции организма на различные фармпрепараты. По некоторым данным ежегодно в мире погибает более 100 000 человек в связи с неправильной дозировкой лекарственных веществ, игнорирующей индивидуальную вариабельность действия лекарств.

В настоящее время разработаны и широко используются в различных лабораториях и диагностических центрах, многочисленные генетические тесты. Часть из них направлена на выявление носителей мутантных генов, приводящих к различным тяжелым наследственным заболеваниям. Эти тесты особенно актуальны в семьях высокого риска, где уже есть больной ребенок. Они позволяют выяснить в семье носителей соответствующих мутантных генов и предотвратить рождение заведомо больного ребенка после своевременной дородовой (пренатальной) диагностики. Существует, однако, большая группа нейродегенеративных и некоторых онкологических заболеваний, первые клинические проявления которых наблюдаются сравнительно поздно, уже у взрослых. Для таких болезней разработаны методы досимптоматической диагностики.

В настоящее время, как показывает анализ мировой литературы, уже доступны для клинического применения около 150–200 генетических тестов Их широко применяют в различных центрах США и стран Западной Европы, особенно во Франции, Великобритании и в Германии. Во Франции, например, разработана и уже используется в медицинской практике система SESAM (System Expert Specialisee aux Analyae Medicale) [?]. Она основана на компьютерной интерпретации результатов генетического тестирования, а так же результаты биохимических, серологических и иммунологических анализов. В ходе ее выполнения уже используют свыше 80 тестов, которые обрабатывают при помощи специальной компьютерной программы. Особенно существенный вклад вносит данная программа в предиктивную медицину. Основной упор при этом делается на интерпретацию результатов различных генетических тестов, и, в первую очередь, тестов по изучению состояния генов системы детоксикации, ответственных за чувствительность человека к самым различным внешним воздействиям, особенно к химическим препаратам, лекарствам и другим ксенобиотикам.

В Великобритании уже началось осуществление масштабного проекта по созданию Биобанка, содержащего генетическую информацию более 500 000 британцев разных рас и этнических групп с целью изучения диабета, рака, болезни Альцгеймера, сердечно-сосудистых заболеваний. Предполагается, что данный проект, в случае его успешной реализации, станет началом новой эры в медицине, так как с его помощью станет возможным прогнозировать и лечить заболевания, основываясь на индивидуальных генетических особенностях пациентов.

Программа массовой генетической паспортизации всего населения и, прежде всего, молодежи уже начата в Эстонии. В России такая Программа пока отсутствует. Однако, различные предиктивные генетические тесты уже проводятся в разных молекулярных лабораториях и центрах Москвы, Санкт-Петербурга, Новосибирска, Томска и Уфы.

Естественно, что гены системы детоксикации (они же — гены метаболизма) представляют собой лишь одно из многих семейств генов, тестирование которых важно для целей предиктивной медицины. Существенная роль в наследственной предрасположенности принадлежит и другим генам, в частности, генам, контролирующим трансмембранный перенос метаболитов, а так же генам, продукты которых играют ключевую роль в клеточном метаболизме (гены-триггеры).

Таким образом, как ни печально, приходится признать, что человек рождается уже с набором генов, предрасполагающих его к тому или иному тяжелому заболеванию. При чем в каждой семье и у каждого человека выраженность наследственной предрасположенности к конкретной болезни сугубо индивидуальна. Тестирование соответствующих генов позволяет не только выявить лиц с повышенным риском этих и других мультифакториальных заболеваний, но и оптимизировать стратегию их лечения.

Существенно подчеркнуть, что достаточно объективная информация о наследственной предрасположенности к любому мультифакториальному заболеванию, которую мы унаследовали от родителей, может быть получена в результате тестирования не одного или двух, но сразу нескольких различных генов — главных генов предрасположенности в той или иной генной сети. В настоящее время методы тестирования многокомпонентных геннных сетей разработаны для более 25 мультифакториальных заболеваний.

Ко всему сказанному добавим: идентификация всех генов человека, открытие новых генных сетей неизмеримо увеличивает возможности генетического тестирования наследственной предрасположенности и медико-генетического консультирования. Существенную помощь в этом могут оказать новые технологии. В частности, методы анализа с помощью микрочипов, которые позволяет одномоментно тестировать тысячи генетических полиморфизмов у одного человека или сразу несколько полиморфизмов у многих тысяч людей. Последний подход особенно важен для суждения о генетической структуре населения целого государства, что важно для планирования наиболее эффективной системы профилактики частых мультифакториальных болезней.

Итак, с помощью генетических тестов можно получить достаточно объективную информацию о том, какие болезни уже «выбрали» нас в момент формирования нашего генома на начальных этапах эмбрионального развития, то есть носителями каких мутантных генов мы являемся. Вполне реально уже сегодня узнать в какой мере уникальные особенности нашего генома могут представлять реальную угрозу для здоровья наших детей и близких родственников, могут привести нас самих к тяжелым, неизлечимым заболеваниям. Совокупность таких сведений о геноме каждого человека и позволяет говорить об индивидуальной базе данных. Внедрение в практическую медицину пренатальной (дородовой) диагностики наследственных болезней, скрининг (массовое обследование) носительства мутантных генов и генетических тестов активно способствуют формированию баз данных для отдельных индивидуумов и целых семей. Дополненная сведениями о кариотипе (наборе хромосом) и генетическим номером (уникальный генетический код каждого человека, устанавливаемый методами геномной дактилоскопии) и является основой расширенной индивидуальной базы данных человека — его «генетическим паспортом»).

Проблема, однако, заключается в том, что далеко не каждый человек хочет и готов знать о подводных камнях своей наследственности. Не менее серьезной оказывается и проблема обязательной строгой конфиденциальности такой информации. Естественно, что решение этих и многих других проблем на пути широкого внедрения достижений современной генетики в жизнь требует их детального осмысления учеными и обществом. Назрела необходимость четкой юридической регламентации и гармоничной социальной адаптации применения достижений предиктивной медицины в практике здравоохранения.

Из статьи В. С. Баранова «Геном Человека как Научная Основа Профилактической Медицины»:

Стратегические направления исследований генома человека. Исследования генома человека уже привели к возникновению таких новых научных направлений, и, соответственно, программ как «Функциональная Геномика»; «Генетическое Разнообразие Человека»; «Этические, Правовые и Социальные Аспекты Исследований Генома Человека». Эти направления активно проникают во все сферы жизни человека, и позволяют уже сейчас говорить о быстро нарастающей «генетизации» человечества.

1. По мере стремительного увеличения числа картированных генов, все более очевидным становится недостаток данных об их функциях и, прежде всего, о функциональной значимости тех белков, которые они кодируют. Из более 30 тысяч генов уже идентифицированных на физической карте генома человека на сегодняшний день изучены в функциональном отношении не более 5–6 тыс. Какова функция остальных 25 тысяч уже картированных и такого же числа еще некартированных генов составляет важную стратегическую задачу исследований в программе «Функциональная Геномика». Методы направленного мутагенеза эмбриональных стволовых клеток, создание банков кДНК различных тканей и органов на разных стадиях онтогенеза; разработка методов изучения функций участков ДНК, некодирующих белки; развитие новых технологий по сравнительному анализу экспрессии генов — вот уже существующие подходы в решении проблем функциональной геномики.

2. Геномы всех людей, за исключением однояйцовых близнецов, различны. Выраженные популяционные, этнические и, главное, межиндивидуальные различия геномов как в их смысловой части (экзоны структурных генов), так и в их некодирующих последовательностях (межгенные промежутки, интроны, пр.) обусловлены различными мутациями, приводящими к генетическому полиморфизму. Последний является предметом пристального изучения быстро набирающей силы программы «Генетическое Разнообразие Человека». Решение многих проблем этногенеза, геногеографии, происхождения человека, эволюции генома в филогенезе и этногенезе — вот круг фундаментальных проблем, стоящих перед этим быстро развивающимся направлением. Близко примыкают к нему и исследования по Сравнительной Геномике (Comparative Genomics). Одновременно с человеком проводится секвенирование геномов других млекопитающих (мышь), а также насекомых (дрозофилы), червей (Caenorhabditis elegans). Есть основания предполагать, что компьютеризованный анализ геномов различных животных позволит создать Периодическую Систему Геномов. Будет ли она по аналогии с известной Периодической Системой Химических Элементов Д. И. Менделеева двумерной или окажется многомерной покажет будущее. Однако, сама возможность создания такой Биологической Периодической Системы сегодня уже не представляется фантастичной.

3. По мере все более полной «генетизации» жизни человека, т. е. проникновения генетики не только во все разделы медицины, но и далеко за ее пределы, в том числе в социальные сферы, нарастающей заинтересованностью всех слоев мирового сообщества в достижениях генетики, все более очевидным для ученых, чиновников, правительств и просто образованных людей становится необходимость решения многочисленных этических, юридических, правовых и социальных проблем порождаемых успехами в изучении генома человека и познании его функций. Серии Этических, Правовых и Социальных программ, направленных на изучение проблем адаптации человека и общества в целом к восприятию достижений генетики.

Библиография

Баранов В. С., Баранова Е. В., Иващенко Т. Э., Асеев М. В. Геном человека и гены «предрасположенности»: Введение в предиктивную медицину. СПб., 2000

Боринская С. А., Янковский Н. К. Структура генома прокариот // Молекулярная биология. 1999. Т. 33. № 6

Бочков Н. П. Генетика человека и клиническая медицина // Вестн. РАМН. 2001. № 10

Генная терапия — медицина будущего / Под ред. А. В. Зеленина. М., 2000

Горбунова В. Н., Баранов В. С. Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний. СПБ., 1997

Пузырев В. П., Степанов В. А. Патологическая анатомия генома человека. Новосибирск, 1997

Тяжелова Т. В., Иванов Д. В., Баранова А. В., Янковский Н. К. Новые гены человека в области 13q14.3, обнаруженные in silico // Генетика. 2003. Т. 39. № 6

Янковский Н. К., Боринская С. А. Геном человека: научные и практические достижения и перспективы: Аналитический обзор // Вестник РФФИ. 2003. № 2

Baranova A. V., Lobashev A. V., Ivanov D. V., Krukovskaya L.L., Yankovsky N. K., Kozlov A.P. In silico screening for tumour-specific expressed sequences in human genome // FEBS Lett. 2001. Nov. V. 9. № 508 (1)

Collins F. S., Green E. D., Guttmacher A. E., Guyer M. S. A vision for the future of genomics research. 2003. Nature. № 422

Mitochondrial DNA sequence diversity in Russians. Orekhov V., Poltoraus A., Zhivotovsky L.A., Spitsyn V., Ivanov P., Yankovsky N. // FEBS Lett. 1999. Feb. V. 19. № 445 (1)

Orekhov V., Ivanov P., Zhivotovsky L., Poltoraus A., Spitsyn V., Ginter E., Khusnutdinova E., Yankovsky N. MtDNA sequence diversity in three neighbouring ethnic groups of three language families from the European part of Russia // Archaeogenetics: DNA and the Population Prehistory of Europe / Ed. by. C. Renfrew, K. Boyle. Cambridge, 2000

The Human Genome // Nature. 2001. № 409

The Human Genome // Nature. 2003. № 421

Venter J. C., Adams M. D., Myers E. W. et al. The sequence of the human genome // 2001. Science. № 291

Тема № 330

Эфир 16.12.2003

Хронометраж 42:23

www.ntv.ru

Сайт управляется системой uCoz